Donas-de-casa que vivem em uma rua tranquila de um subúrbio de classe média alta nos Estados Unidos. Casas lindas, filhos, maridos, vidas perfeitas? Só se for de longe. De perto, a vida delas não tem nada de perfeita. São donas-de-casa desesperadas, como diz o título. Muitas vezes infelizes, tentando manter as aparências, tentando acertar na vida amorosa, tentando criar os filhos, tentando conciliar tudo com a profissão...
A série, comédia com toques de humor negro e drama, tornou-se hit nos EUA e no Brasil ao mostrar o cotidiano nada perfeito dessas mulheres. É narrada por Mary Alice Young, uma das donas-de-casa de Wisteria Lane que, no primeiro episódio, se mata depois de ser chantageada por uma vizinha que descobriu seu terrível segredo: ela matou a mãe verdadeira de seu filho adotivo, que queria a criança de volta.
Além das grandes histórias que norteiam a temporadara, cada personagem tem suas histórias particulares - que também envolvem crimes, segredos, chantagens, roupa suja, comida queimada...